레테브모, '유럽종양학회(ESMO) 2023서 3상 임상연구 결과' 발표…진행성 또는 전이성 RET-변이 갑상선 수질암 환자 대상 'LIBRETTO-531' 연구서 카보잔티닙 또는 반데타닙 대비 무진행생존기간 72% 개선

LIBRETTO-431은 진행성 또는 전이성 RET 융합-양성 비소세포폐암 1차 치료 환자를 대상으로 레테브모와 백금 기반 항암화학요법±펨브롤리주맙(pembrolizumab)을 비교한 임상 연구다.

LIBRETTO-531은 진행성 또는 전이성 RET-변이 갑상선 수질암 환자를 대상으로 레테브모와 다중표적항암제(MKIs, multikinase inhibitors)를 비교한 임상 연구다. 두 임상 결과는 모두 독립적인 데이터 모니터링 위원회(IDMC, independent data monitoring committees)에서 수행한 사전 정의된 잠정적인 유효성 분석을 기반으로 도출됐다.

일라이 릴리의 데이비드 하이만(David Hyman) 최고의학책임자(Chief Medical Officer)는 “이번에 발표된 LIBRETTO-431과 LIBRETTO-531 연구 결과는 RET 유전자 변이 환자들에게 있어 적절한 초기 치료의 중요성을 뒷받침하는 핵심적인 근거로, 이러한 데이터를 NEJM과 ESMO에 공유할 수  있게 되어 기쁘다”며, “이번 연구를 통해 더 많은 비소세포폐암 및 갑상선 수질암 환자들이 치료 여정의 초기부터 바이오마커(biomarker)를 진단받고, 또한 RET 유전자 변이가 발견된 환자들에게 레테브모가 1차 표준 치료 요법으로서 역할을 담당할 수 있길 바란다”고 밝혔다.

RET 융합-양성 비소세포폐암: LIBRETTO-431 연구 결과

LIBRETTO-431은 이전에 치료 경험이 없는 진행성 또는 전이성 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자를 대상으로 레테브모를 평가한 3상, 무작위 배정, 오픈라벨 임상시험이다. 해당 연구에서 환자들은 레테브모 또는 현재 1차 치료에서 표준 요법인 페메트렉시드+백금 기반 항암화학요법(시스플라틴 또는 카보플라틴 중 연구자가 선택)±펨브롤리주맙을 무작위로 배정 받았다.

LIBRETTO-431은 바이오마커를 통해 선택된 비소세포폐암 환자를 대상으로 PD-1 억제제+항암화학요법과 표적치료제의 임상적 유효성 및 안전성 프로파일을 비교 확인한 첫 번째 무작위 배정 임상시험이다.

1차 평가지표는 ITT-펨브롤리주맙 환자군(대조군 중 펨브롤리주맙으로 치료 받은 환자군)으로 계층화된 환자에서 먼저 평가됐으며, 해당 결과가 양호한 경우 이후 전체 환자군(ITT)에서 평가됐다.

LIBRETTO-431의 연구 책임자이자 퉁지대학교 의과대학 암 연구소(Cancer Institute of Tongji University School of Medicine) 소장이자 상하이호흡기병원(Shanghai Pulmonary Hospital) 교수인 카이컨 주(Caicun Zhou) 박사는 “이번 데이터는 레테브모가 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자들에게 임상적으로 의미 있는 영향을 미칠 수 있고, 따라서 1차 치료 요법으로 고려돼야 한다는 명료한 근거를 제공한다”며 “비록 치료가 시급한 사례가 종종 있지만, 초기의 임상 결정 과정에서 가장 효과적인 치료 방법을 선택하기 위해서는 환자의 치료 계획에 정례적인 바이오마커 진단을 통합시키는 것이 중요하다”고 말했다.

해당 연구에서 최소 1회 용량의 치료제를 투여받은 환자는 총 256명(레테브모 투여군 158명, 대조군 98명)이다. 전체 환자군(ITT) 261명 중 159명은 레테브모 투여군, 102명은 대조군으로 무작위 배정됐다. ITT-펨브롤리주맙 환자군 212명 중 129명은 레테브모 투여군, 83명은 펨브롤리주맙+항암화학요법 투여군으로 무작위 배정됐다. 

대조군으로 무작위 배정된 환자들 중 독립적중앙검토위원회(BICR, blinded independent central review)를 통해 질병 진행이 확인된 경우 선택적으로 레테브모로 크로스 오버(cross over)할 수 있었다.

ITT-펨브롤리주맙 환자군에서 BICR에 의한 무진행생존기간(PFS, progression-free survival)의 중앙값(median)은 레테브모 투여군 24.8개월(95% CI: 16.9, NE), 대조군 11.2개월(95% CI: 8.8, 16.8)로, 위험비(HR, hazard ration)가 0.465(95% CI: 0.309, 0.699; p<0.001)이었다. 

레테브모 투여군의 무진행생존기간(PFS)은 사전에 명시된 모든 하위 그룹에서 대조군보다 더 길었다. BICR에 의한 전체 반응률(ORR, overall response rate)은 레테브모 투여군 83.7%(95% CI: 76.2, 89.6), 대조군 65.1%(95% CI: 53.8, 75.2)로 나타났다(P<0.01).

BICR 및 연구자-평가 평가지표에 따른 전체 환자군(ITT)과 모든 사전 정의된 하위 그룹에서 유사한 결과가 관찰됐다. 전체 환자군(ITT)에서 레테브모는 대조군 대비 통계적으로 우월한(superior) 무진행생존기간(PFS)을 확인했다(HR=0.482, 95% CI: 0.331, 0.700; p<0.001). 

레테브모 투여군의 BICR에 의한 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 24.8개월(95% CI: 17.3, NE)로 대조군의 11.2개월(95% CI: 8.8, 16.8)보다 13개월 이상 증가했다. 전체생존기간(OS, overall survival) 데이터는 아직 미성숙했으며, ITT-펨브롤리주맙 환자군에서 중도절단율(censoring rate)은 약 80%였다(HR 0.961, 95% CI: 0.503-1.835).

중추신경계(CNS, central nervous system)-펨브롤리주맙 환자군 192명(레테브모 투여군 120명, 대조군 72명)에 대한 두개 내(intracranial) 베이스라인 평가는 신경방사선학 BICR를 통해 진행됐다. 

중추신경계로 진행하기까지 소요 기간(time to CNS progression)은 레테브모 투여군이 대조군보다 더 길었다(원인별 HR=0.28; 95% CI: 0.12, 0.68). 레테브모 투여군에서 CNS 진행 관련 최초 사건이 확인된 환자는 8명(6.7%), 대조군은 13명(18.1%)이었다.

192명의 환자 중 42명(21.9%)은 기준점에서 뇌 전이가 확정됐고, 29명은 측정 가능했다(레테브모 투여군 17명, 대조군 12명). 기준점에서 측정 가능한 뇌 전이를 가진 환자군에서 두개 내 반응률(intracranial response rate)은 레테브모 투여군 82.4%(95% CI: 56.6, 96.2), 대조군 58.3%(95% CI: 27.7, 84.8)로 나타났다. 

레테브모 투여군의 35.3%에서 완전 반응(complete response)이 확인된 반면 대조군은 16.7%였다. 두개 내 반응 기간의 중앙값은 아직 미성숙했지만, 12개월 시점에서 레테브모 투여군의 76%에서 반응이 지속됐지만 대조군은 62.5%로 확인됐다.