의료계 고혈압 복합제 처방 패턴을 보면, ARB+HCTZ, ARB+CCB 등 고혈압과 고지혈증 약제의 병용사례가 늘고 있는 가운데, 김효수 서울대병원 순환기내과 심혈관센터 교수는 고혈압·고지혈증 4제 복합제 시장의 본격화를 내다봤다.
지난 6월 21일 서울대병원 심혈관센터에서 메디트리트저널과 만난 김효수 서울대병원 순환기내과 심혈관센터 교수<사진 참조>는 “미국 IMPROVE-IT 논문 발표 이후 LDL-C의 목표치가 55mg/dl로 내려가면서 고지혈증 복합제 시대가 열렸는데, 이제는 고혈압 복합제까지 가세해 현재 전성기를 맞고 있다. 복합 2제에서 복합 3제로 이제는 복합 4제까지 나와 고혈압약과 고지혈증 콤보(복합) 약제가 다채롭게 나오고 있다”고 말했다.
복합제 시장에 본격화되기 이전부터 김효수 교수는 고혈압, 고지혈증 2제 복합제를 시작으로 3제, 4제 복합제 임상연구를 상당수 수행했다.
스텐트 시술 받은 당뇨 환자, 클로피도그렐 복용시 재발 방지에 효과적
서울대병원 김효수·박경우 교수 연구팀(강남센터 이태민 교수)이, 스텐트를 삽입한 당뇨 환자의 단일 항혈소판제제 치료에 있어서 클로피도그렐과 아스피린의 효과를 비교한 연구가 지난 5월 9일 미국의 권위 학술지인 JAMA-CARDIOLOGY 잡지에 발표됐다.
관상동맥 죽상경화증은 협심증 및 심근경색증의 원인이며, 급사를 초래하는 위험한 병이다. 그 표준 치료법은 스텐트를 삽입하는 것이다. 스텐트를 삽입한 이후에는 스텐트 혈전증이나 재협착을 예방하기 위해 초기 수개월 동안 혈소판억제제 2종류를 동시에 복용하며, 안정이 된 이후에도 일생동안 1종류의 혈소판억제제를 복용해야 한다.
현재의 국제진료지침은 일생동안 복용할 단일 혈소판억제제로서 아스피린을 권고했으나, 그 과학적 근거는 부족했다.
최적의 단일 혈소판억제제를 규명하기 위해 김효수 교수는 2013년에 다기관 무작위배정 임상연구(HOST-EXAM RCT)를 시작해 8년만인 2021년에 그 결과를 LANCET지에 발표했다. 즉, 아스피린에 비해 클로피도그렐의 우수함을 세계 최초로 밝힌 바 있다.
후속 연구로서, 허혈 위험이 높은 당뇨 환자들에게도 스텐트 시술 후 단일 혈소판억제제로서 클로피도그렐이 아스피린에 비해 우수한 효과를 나타내는지도 분석을 했다. 즉, 박경우 교수는 HOST-EXAM의 후속 연구로서 당뇨 환자에게 최적의 단일 혈소판억제제를 규명하기 위한 분석을 수행했다.
선행 연구인 HOST-EXAM은 약물 용출 스텐트 삽입 후 6~18개월 동안 이중 혈소판억제제 복용 중에 임상 사건이 없었던 환자들을 대상으로 클로피도그렐군과 아스피린군에 1:1로 무작위 배정했다. 각 환자들은 24개월간 서로 다른 단일 혈소판억제제를 복용했다.
이 환자들을 종합심혈관사건(사망+심근경색+뇌졸중+급성 협심증 재발+심각한 출혈)을 1차 평가 변수로 해서 2년간 추적 관찰됐다.
이번 수행된 후속 연구에서 연구팀은 HOST-EXAM 추적 관찰 결과를 당뇨 기저질환 여부에 따라 당뇨환자(1860명)와 비당뇨환자(3578명)로 구분해서 분석했다.
분석 결과, 당뇨 여부와 관계없이 단일 혈소판억제제로서 클로피도그렐은 아스피린에 비해 스텐트 삽입 후 심혈관사건 재발 위험을 유의미하게 감소시켰다.
당뇨 환자에서 심혈관사건 재발 위험은 클로피도그렐군, 아스피린군이 각각 6.3%, 9.2%였다. 즉, 허혈 위험이 높은 당뇨 환자도 단일 혈소판억제제 유지요법으로 클로피도그렐을 사용할 경우, 아스피린을 사용할 때에 비해 심혈관사건 재발 위험이 31% 감소한 것이다.
비당뇨 환자에서도 클로피도그렐의 우수성이 재현됐다. 비당뇨군에서 클로피도그렐군, 아스피린군의 심혈관사건 재발 위험은 각각 5.3%, 7.0%로 클로피도그렐군이 24%의 심혈관사건 재발 위험 감소 효과를 보였다.
즉 스텐트 삽입 후 심혈관사건 재발 방지를 위해 실시하는 클로피도그렐 단일 혈소판억제제 유지요법은 당뇨 여부와 관계없이 재발 위험을 낮추는데 도움이 된다고 연구팀은 설명했다. 연구 결과는 심혈관분야 국제학술지 ‘JAMA Cardiology(JAMA 심장학, IF;30.2)에 게재됐다.
김효수 서울대학교병원 순환기내과 심혈관센터 교수 "고혈압·고지혈증 복합제 시대 열렸다"
의료계 고혈압 복합제 처방 패턴을 보면, ARB+HCTZ, ARB+CCB 등 고혈압과 고지혈증 약제의 병용사례가 늘고 있는 가운데, 김효수 교수<사진>는 고혈압·고지혈증 4제 복합제 시장의 본격화를 내다봤다.
김효수 교수는 “미국 IMPROVE-IT 논문 발표 이후 LDL-C의 목표치가 55mg/dl로 내려가면서 고지혈증 복합제 시대가 열렸는데 이제는 고혈압 복합제까지 가세해 현재 전성기를 맞고 있다. 복합 2제에서 복합 3제로 이제는 복합 4제까지 나와 고혈압약과 고지혈증 콤보(복합) 약제가 다채롭게 나오고 있다”고 말했다.
복합제 시장에 본격화되기 이전부터 김효수 교수는 고혈압, 고지혈증 2제 복합제를 시작으로 3제, 4제 복합제 임상 연구들을 상당수 수행했다. 김효수 교수가 수행한 3상 임상 연구들 중에서 일부를 열거하면, 2제 복합약 약제인 대웅제약의 '올로스타(Olmasartan/Rosuvastatin)'와 유한양행의 '듀오웰(Telmisartan/Rosuvastatin)'을 시작으로 3제 복합제 '듀오웰에이(Telmisartan/Amlodipine/Rosuvastatin)'와 '듀오웰플러스(Telmisartan/Rosuvastatin/Ezetimibe)', '트루셋(Telmisartan/Amlodipine/Chlorthalidone)' 등이 있다.
4제 복합제로는 GC녹십자 '로제텔핀(Telmisartan/Amlodipine/Rosuvastatin/Ezetimibe)', 한미약품 '아모잘탄엑스큐(Amlodipine/Losartan/Rosuvastatin/Ezetimibe)'의 허가 임상 연구를 수행했다.
이중 대웅제약(대표 전승호·이창재)의 ‘올로스타’는 올메사르탄과 로수바스타틴 2제 복합제로 연구 결과는 SCI급 국제학술지 ‘심장학 저널(Cardiology Journal)’에 등재되었다.
해당 연구는 고정용량 복합제 복용군과 개별약제 병용 복용군의 복약 순응도와 혈압 및 혈중 지질 수치변화를 비교 분석한 연구다. 항고혈압, 지질강하 치료가 필요한 154명의 환자를 대상으로 ▲올로스타 복용군과 ▲올메사르탄과 로수바스타틴 개별약제 병용 복용군으로 무작위 배정하고 6개월간 추적 관찰을 진행했다.
연구 결과에 따르면, 올로스타 복용군이 개별약제 병용 복용군에 비해 높은 복약 순응도를 보였고, 수축기 및 이완기 혈압 모두 더욱 개선되는 경향을 보였다.
대웅제약은 특히 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 수치의 중앙값이 크게 감소했고(-13mg/dL), 이는 개별약제 병용 복용군의 변화 수치(-4mg/dL) 대비 통계적으로 유의미한(P<0.0.19) 결과라고 밝혔다.
대웅제약이 자체 기술로 개발한 ‘올로맥스’는 세계 최초로 ARB 계열의 올메사르탄과 CCB 계열의 암로디핀, 그리고 스타틴 계열의 로수바스타틴 성분을 결합한 3제 복합 개량신약이다.
고혈압과 이상지질혈증을 동반한 259명의 환자를 대상으로 한 임상 3상 연구에서, 올로맥스는 치료 8주차 시점에서 올메사르탄과 로수바스타틴 병용 투여군 대비 평균 수축기 혈압(SBP)을 약 14.62mmHg 더 낮췄으며, 동시에 저밀도지단백 콜레스테롤(LDL-C)도 기저치 대비 평균 52.3% 크게 감소시켰다. 이와 같은 혈압 강하 및 지질 수치의 개선 효과는 치료 4주차부터 확인됐다고 대웅제약은 밝혔다.
한편, 한미약품 ‘아모잘탄엑스큐’는 고혈압 치료성분인 암로디핀과 로사르탄, 이상지질혈증 치료성분인 로수바스타틴과 에제티미브 성분을 한 알에 담아낸 4제 복합제다.
한미약품은 아모잘탄엑스큐의 허가 임상연구에서 고혈압과 이상지질혈증을 동반한 국내 환자 145명을 대상으로 안전성과 유효성을 입증했다고 밝혔다.
임상 결과, 아모잘탄엑스큐는 Losartan 단독 요법으로 조절되지 않는 환자에게 추가로 약 15.8mmHg의 수축기 혈압 강하 효과를 보였으며, 기저치 대비 약 59%의 LDL-C 감소 효과도 보였다.
임상 3상 책임 연구자인 김효수 교수는 “아모잘탄엑스큐는 진료 현장에서 가장 흔히 병용되는 4가지 약제의 조합이면서 다양한 용량으로 출시돼 처방하기도 쉬울 뿐만 아니라, 환자들도 적은 약알수로 편하게 복용할 수 있어 앞으로 상당히 유용한 복합제”라며 “비용 절감 효과와 순응도 향상 효과가 빛을 발할 것”이라고 말했다.
현재 제약업계는 고혈압 약제와 고지혈증 약제 콤보(복합제)가 고혈압 약제인 ARB, CCB와 고지혈증 약제 스타틴과 에제티마이브를 다양하게 개발해 출시하고 있다.
이에 고혈압 약제 1개와 고지혈증 약제 1개(2제), 고혈압 약제 2개와 고지혈증 약제 1개(3제), 또는 고혈압 약제 2개와 고지혈증 약제 2개(4제) 등 다채롭게 나오고 있다.
"LDL콜레스테롤(LDL-C) 목표치 55mg/dL 미만 권고…IMPROVE-IT 데이터에 기반한 가이드라인, 미국 유럽과 같이 우리나라도 최근에 도입하게 된 것"
2022년 한국지질·동맥경화학회가 관상동맥질환자에서 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 치료 목표치를 기존 70mg/dL에서 55mg/dL 미만으로 변경했고, 이상지질혈증 가이드라인에서 LDL콜레스테롤(LDL-C) 목표치의 하향 조정이 제시되고 있다.
심혈관질환 초고위험군에게 LDL콜레스테롤 55mg/dL 미만 조절을 권고하고, 이상지질혈증 치료 의제가 LDL 콜레스테롤(LDL-C)를 더 낮은 목표치로 설정되고 있다.
우리나라 학회가 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 치료 목표치를 55mg/dL 미만 권고 근거에 대해 김효수 교수는 “그동안 한국은 55를 목표치로 조정할 만한 국내 데이터가 없었기에, 70mg/dL을 유지했었다. 그런데 아주 낮은 레벨이 정말 위험한지에 대한 의료계 이슈에 대해서 해답이 나온 것이다. 즉, PCSK9 억제 항체인 암젠의 EVOLOCUMAB의 임상 연구결과 LDL-C이 35mg/dL까지 떨어지면 부작용이 없이 55mg/dL 보다 심혈관 재발율을 줄인다라는 사실이 증명되었다. 이러한 새로운 결과에 따라서 55라는 수치를 이제는 도입해야 한다는 논의가 있었고, 미국 유럽과 같이 우리나라도 최근에 55를 치료 목표치로 도입하게 된 것”이라고 말했다.
김효수 교수<사진 참조>는 “스타틴 에제티미브 복합제도 출시되면서 약 처방도 용이하다는 점에서 이러한 목표치를 실현하는데 별 어려움이 없게 되었다. 현재의 가이드라인은 스타틴을 사용하다 목표치에 도달하지 않으면 에제티미브를 추가해서 사용할 수 있다”며 “특히 스타틴을 고용량으로 사용하면 glucose 수치 상승도 고려해야하기 때문에 스타틴/에제티미브 복합제를 처방하는 것”이라고 했다.
한편, 김효수 교수는 올해 7월 15일 아시아태평양심장학회(Asian Pacific Society of Cardiology, APSC) 학회 회장으로 취임한다.
김효수 교수는 향후 2년 동안 학회장으로서 중국을 제외한 한국 일본 대만 동남아시아 인디아 중동 등 아시아태평양 지역 심장학회 성장을 견인하게 된다.
김효수 교수는 “2025년 4월 부산에서 아시아태평양심장학회 대회를 개최할 예정”이라며, “국제 학계에 대한 대한민국의 심혈관 의학의 영향력이 한층 강화될 것”이라고 말했다.
김효수 서울대병원 순환기내과 교수·정리 이승재 기자 mtjpost@mtjpost.com
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