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난치성 ALK 양성 폐암, '새로운 치료 표적'으로 YAP 유전자 확인…조병철·윤미란 연구팀 'ALK 저해제 다중 내성 매커니즘 근본인자' 밝혀조병철·윤미란 연구팀, 'ALK 저해제 다중 내성 매커니즘 근본인자' 밝혀

난치성 ALK 양성 폐암 치료에서 새로운 표적인자로 YAP 유전자의 기전이 확인됐다.

연세암병원 종양내과 조병철 교수와 제욱암연구소 윤미란 박사 연구팀은 난치성 ALK 융합 양성 폐암 치료에서 YAP 유전자 발현을 억제하는 것이 효과적이라고 밝혔다. 이번 연구는 암 관련 광범위 연구나 리뷰 등을 발표하는 국제학술지 엠보 분자의학(EMBO Molecular medicine, IF 10.293) 최신호에 게재됐다.

조병철 교수, 윤미란 박사 연구팀.

ALK(Anaplastic lymphoma kinase) 양성 폐암은 전체 폐암의 3-7% 정도 차지하며, 흡연 경험이 없는 젊은 연령의 선암 환자에서 주로 발생한다. 1차 치료로 1세대 ALK 티로신 키나제 억제제(ALK-TKI)를 사용하지만, 1~2년 내 발생하는 내성문제로 치료가 힘든 실정이다.

ALK는 2차적 돌연변이를 생성하는 방법(ALK 의존적 기전)이나 암세포 성장 및 전이에 관여하는 우회 신호전달 경로를 생성하는 방법(ALK 비의존적 기전) 등으로 함암제에 내성을 가진다.

돌연변이의 경우 차세대 ALK 저해제로 조절이 가능하지만, ALK 비의존적 기전의 경우 다양한 메커니즘이 작용해 다양한 연구가 진행되고 있음에도 치료 방법이 없는 실정이다.

연구팀은 신약재창출(Drug repositioning) 전략으로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받은 640여종의 약물 스크리닝을 통해 항암제 내성을 극복할 수 있는 새로운 표적인자를 확인했다. 신약재창출 전략은 임상에서 사용되거나 개발됐지만 임상에 적용하지 못하는 약물을 새로운 용도로 개발하는 방법이다.

항암치료 전 YAP 유전자가 세포질내 존재하지만(왼쪽그림), 항암치료 후 YAP 유전자가 세포핵으로 이동해 항암제에 내성을 가진 인자들의 발현을 유도한다. 스타틴의 경우 YAP 유전자의 세포핵으로의 이동을 유도하는 대사산물(GGPP)을 억제시킨다(오른쪽 그림).

연구 결과, 콜레스테롤 저하제인 스타틴이 항암제 내성 모델에 강한 항종양 효과를 보였다. 스타틴이 암 유전자들의 전사조절인자로 알려진 YAP의 활성을 유발하는 대사산물 차단에 밀접한 관련이 있음을 입증한 것이다. 실제 ALK 비의존적 내성을 나타내는 저항성 세포, 환자 유래 이종 이식편 및 형질 전환 마우스에서 YAP 활성도 확인됐다.<그림1>

연구팀은 ALK 폐암에서 새로운 표적인자로 YAP의 가능성을 확인하기 위해 ALK 저해제 내성 폐암 모델에서 YAP을 제거하자 스타틴과 유사한 항종양 효과가 나타났다. 지금까지 보고된 ALK 폐암에서 내성을 일으키는 인자들(EGFR, AXL 등)의 발현 또한 효과적으로 억제됐다.

반대로 ALK 저해제에 반응성을 보이는 ALK 폐암 모델에 인위적으로 YAP을 과발현 시켰을 때 내성 유발 유전자들의 발현 유도와 함께 ALK 저해제에 내성을 보였다.

연구팀은 임상적 유효성을 검증하기 위해 17명의 ALK 양성 폐암 환자로부터 얻은 항암치료 전/후 종양 생검에서 YAP 유전자 발현 패턴을 평가했다.

평가 결과, 항암치료 후 YAP 유전자가 암세포의 핵에 더 많이 분포했다. 일반적으로 YAP은 세포질 내에 발현되지만 활성화되면 세포핵으로 이동하는데, 치료 후 종양 생검에서 YAP의 핵 염색이 강하다는 것은 치료 후 종양 생검에서 YAP 활성이 높다는 의미다.<그림2>

또 항암제 치료 후 암세포가 부분적으로 줄어든 부분반응(PR) 그룹과 암 크기가 변화 없는 불변(SD) 또는 계속적으로 자라는(PR) 그룹으로 나누어 환자 치료 전 생검에서 YAP 발현 강도를 비교했다.

항암치료 전(Per-TKI) YAP 유전자가 세포질내(1~2)에 많은 것으로 확인됐지만 항암치료 후(Post-TKI) 세포핵 내(3)에 YAP 유전자가 더 많이 측정됐다.

염색강도 범위를 1(낮음), 2(보통), 3(높음)으로 분류했을 때, PR 환자 10명 중 9명(90%)은 1이나 2로 조사됐다. 5명의 SD/PR 환자 중 3명(60%)은 3을 나타냈고, 2명은 2로 확인됐다. 이는 YAP 유전자의 발현이 높을수록 치료 반응성이 좋지 않다는 뜻이다.

윤미란 박사는 “ALK-TKI의 내성기전으로 YAP 유전자가 핵에 축적된다는 사실을 세포실험과 동물실험, 환자 시료 등 다양한 전임상 모델을 통해 증명했다”며 “특히, 지금까지 보고된 ALK 저해제의 복합적인 내성 메커니즘을 YAP의 활성조절을 통해 통합적으로 극복할 가능성의 근거를 보여준 것은 의미가 크다”고 말했다.

조병철 교수는 “ALK-TKI 내성 폐암의 경우 다양한 연구에도 불구하고 실제적으로 치료 표적으로 삼을 수 있는 인자들에 대한 근거가 명확하지 않았다”면서 “이번 연구는 ALK-TKI 폐암의 새로운 표적치료제 개발 가능성을 제시한 것”이라고 설명했다.

우정헌 기자  medi@mediherald.com

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